Rezeptur, Defektur und Zulassung

Beeinflussung der Haltbarkeit

Physikalische, chemische und mikrobiologische Einflüsse auf die Haltbarkeit von Rezepturen, Schutzmaßnahmen und die Festlegung von Haltbarkeit und Aufbrauchfrist.

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Wie lange ein Rezeptur- oder Defekturarzneimittel einwandfrei bleibt, hängt vom Zusammenspiel aus Wirkstoff, Grundlage, Herstellung, Packmittel und Lagerung ab. Die Apotheke muss die Haltbarkeit für jede Zubereitung bewerten, festlegen und auf dem Etikett angeben. Für die Prüfung bedeutet das: die Abbauwege kennen, passende Gegenmaßnahmen nennen und die Festlegung der Frist rechtlich einordnen.

Physikalische Stabilität: Entmischung und Partikelgröße

Physikalisch instabil ist eine Zubereitung, wenn sich ihre Struktur verändert, ohne dass der Wirkstoff abgebaut wird. Dann sedimentieren Suspensionen, Emulsionen rahmen auf oder brechen, Teilchen aggregieren oder Kristalle wachsen. Für Suspensionen beschreibt das Stokes-Gesetz die Stellschrauben: Die Sinkgeschwindigkeit steigt mit dem Quadrat des Teilchenradius und mit dem Dichteunterschied, sie sinkt mit steigender Viskosität der äußeren Phase. Deshalb wird der Wirkstoff fein zerkleinert oder in mikronisierter Qualität eingesetzt und sorgfältig angerieben. Die Grundlage wird ausreichend viskos gewählt.

Eine Suspension darf sich absetzen, muss sich aber durch Aufschütteln wieder gleichmäßig verteilen lassen. Ein harter, nicht aufschüttelbarer Bodensatz ist ein Mangel. Die Homogenität ist Voraussetzung dafür, dass jede entnommene Dosis bis zum Ende der Verwendungsdauer stimmt. Auch die Temperatur wirkt physikalisch: Kälte kann Emulsionen brechen und gelöste Stoffe auskristallisieren lassen, Wärme verflüssigt Fettgrundlagen.

Chemische Stabilität: die wichtigsten Abbauwege

  • Hydrolyse: Wasser spaltet Ester- und Amidbindungen, etwa in β-Lactam-Antibiotika. Dagegen helfen eine wasserfreie Grundlage, das passende pH-Optimum und kühle Lagerung.
  • Oxidation: Luftsauerstoff greift z. B. Ascorbinsäure, Epinephrin (Adrenalin) oder Dithranol an. Schwermetallspuren und Licht beschleunigen den Abbau. Hilfreich sind dichte Verschlüsse, ein kleiner Luftraum im Gefäß und gegebenenfalls eine Stickstoffbegasung. Dazu kommen Antioxidanzien (hydrophil: Ascorbinsäure, Natriumdisulfit; lipophil: Tocopherol, Butylhydroxytoluol) und Chelatbildner wie Natriumedetat, die katalysierende Metallionen binden.
  • Photolyse: UV-Licht und kurzwelliges sichtbares Licht zersetzen z. B. Tretinoin oder Dithranol. Braunglas filtert diesen Bereich, ist aber nicht völlig lichtdicht. Eine Aluminiumtube schützt vollständig.
  • pH-Wert: Viele Wirkstoffe sind nur in einem engen pH-Bereich stabil. Pilocarpin etwa ist im schwach sauren Bereich deutlich stabiler als im neutralen. Puffer halten den Bereich. Der pH-Wert entscheidet außerdem, ob ein Konservierungsmittel überhaupt wirkt.
  • Temperatur: Höhere Temperatur beschleunigt nahezu alle Abbaureaktionen, nach der RGT-Regel (Reaktionsgeschwindigkeit-Temperatur-Regel) etwa um das Zwei- bis Vierfache je 10 °C. Üblich ist daher „nicht über 25 °C lagern“. Empfindliche Zubereitungen gehören in den Kühlschrank (2 bis 8 °C).

Infografik mit sechs Kacheln um eine Tube: Sauerstoff, Licht, Wasser, pH-Wert, Temperatur und Mikroorganismen, jeweils mit Icon und zwei Schutzmaßnahmen.

Sechs Einflussfaktoren auf die Haltbarkeit und die passenden Gegenmaßnahmen.

Mikrobiologische Stabilität

Mikroorganismen brauchen frei verfügbares Wasser. Wasserhaltige Zubereitungen wie Lösungen, Cremes, Hydrogele und Lotionen sind deshalb besonders gefährdet, wasserfreie Salben, Pasten und Öle kaum. Schutz bieten eine hygienische Herstellung (bei Augentropfen eine sterile), eine geeignete Konservierung und Packmittel, aus denen sich ohne Kontamination entnehmen lässt.

Gängige Konservierungsmittel in der Rezeptur sind:

  • Sorbinsäure bzw. Kaliumsorbat: nur im sauren Bereich wirksam, weil nur die undissoziierte Säure wirkt,
  • Hydroxybenzoate (Parabene),
  • Benzalkoniumchlorid in Augentropfen,
  • ausreichend hohe Anteile an Ethanol oder Propylenglycol.

Konservierung ersetzt keine Hygiene. Sie kann außerdem durch Inkompatibilitäten unwirksam werden, etwa wenn Polysorbate Parabene binden. Unkonservierte wasserhaltige Zubereitungen haben nur eine kurze Aufbrauchfrist und müssen oft gekühlt werden.

Packmittel und Lagerung als Schutz

Das Primärpackmittel ist die einfachste Stabilisierungsmaßnahme. Die Tube, besonders die Aluminiumtube, schützt vor Licht, Luft und Verunreinigung durch die Finger. Spenderdosen sind ähnlich günstig, die offene Kruke ist am anfälligsten. Für Flüssigkeiten dienen Braunglasflaschen mit dicht schließendem Verschluss, für Augentropfen sterile Tropfbehältnisse. Feuchtigkeitsempfindliche Kapseln oder Pulver kommen in wasserdampfdichte Gefäße, bei Bedarf mit Trockenmittel.

Einflussfaktor Maßnahmen Beispiel aus der Rezeptur
Licht Braunglas, Aluminiumtube Tretinoin-Creme
Sauerstoff dichter Verschluss, Tube, Antioxidans, Chelatbildner Ascorbinsäure-Lösung, Dithranol-Salbe
Wasser, Feuchtigkeit wasserfreie Grundlage, wasserdampfdichtes Gefäß Kapseln mit hygroskopischem Wirkstoff
Mikroorganismen Hygiene, Konservierung, sterile Herstellung, Tube statt Kruke Augentropfen, wasserhaltige Cremes
pH-Wert Puffersystem Pilocarpin-Augentropfen
Temperatur Lagerhinweis, ggf. Kühlschrank unkonservierte wässrige Lösungen

Haltbarkeit und Aufbrauchfrist festlegen

A Haltbarkeit (Laufzeit)

Gilt für das ungeöffnete Behältnis ab der Herstellung. Sie steht auf dem Etikett als „verwendbar bis“ mit Tag, Monat und Jahr und richtet sich vor allem nach der chemischen und physikalischen Stabilität.

B Aufbrauchfrist

Gilt ab dem ersten Öffnen bzw. der ersten Entnahme und wird angegeben, soweit erforderlich. Sie berücksichtigt vor allem Kontamination und Luftkontakt bei wiederholter Entnahme.

💡 Merke

Es gilt immer das zuerst erreichte Datum. Eine Aufbrauchfrist kann die Verwendbarkeit nie über das „verwendbar bis“ hinaus verlängern.

Rechtlich ist die Haltbarkeit in der Apothekenbetriebsordnung (ApBetrO) verankert. Die Plausibilitätsprüfung nach § 7 Abs. 1b ApBetrO umfasst ausdrücklich die Kompatibilität der Ausgangsstoffe, deren gleichbleibende Qualität über den Haltbarkeitszeitraum und die Haltbarkeit selbst. Die Herstellungsanweisung legt Primärpackmittel und Kennzeichnung fest. Nach § 14 Abs. 1 ApBetrO nennt das Etikett die Verwendbarkeitsfrist, soweit erforderlich auch die Haltbarkeit nach dem Öffnen und Hinweise zur Aufbewahrung. Ist eine ausreichend stabile Zubereitung nicht herstellbar, stimmt der Apotheker mit dem Arzt eine Alternative ab oder lehnt die Herstellung ab.

Bei einer standardisierten NRF-Vorschrift (Neues Rezeptur-Formularium) übernimmt man die dort angegebene Haltbarkeit bzw. Aufbrauchfrist. Bei individuellen Rezepturen helfen die Richtwerte für Aufbrauchfristen im Deutschen Arzneimittel-Codex (DAC/NRF) und in der Leitlinie der Gesellschaft für Dermopharmazie (GD). Sie setzen einen stabilen Wirkstoff voraus und unterscheiden nach Wassergehalt, Konservierung und Packmittel. Grob gilt: Wasserfreie Zubereitungen in der Tube halten am längsten, konservierte wasserhaltige deutlich kürzer. Unkonservierte wasserhaltige Zubereitungen halten nur wenige Tage bis etwa eine Woche, meist im Kühlschrank. Das Europäische Arzneibuch (Ph. Eur.) liefert Qualitätsanforderungen an die Darreichungsformen, aber keine Haltbarkeit für die einzelne Rezeptur. Festlegen und dokumentieren muss die Frist der Apotheker.

Defekturarzneimittel werden nach § 8 ApBetrO auf Vorrat nach Herstellungs- und Prüfanweisung hergestellt. Ihre Haltbarkeit muss sich auf belastbare Stabilitätsdaten stützen, in der Praxis meist aus dem NRF oder der Literatur. Eigene Stabilitätsstudien sind in der öffentlichen Apotheke die Ausnahme.

Beratung in der Apotheke

💊 Praxistipp

Bei der Abgabe einer Hydrocortison-Creme in der Kruke erklären: Lagerung genau nach Etikett, Anbruchdatum notieren, mit sauberem Spatel statt mit dem Finger entnehmen und das Gefäß gleich wieder verschließen. Suspensionen vor jedem Gebrauch schütteln. Verändern sich Geruch, Farbe oder Konsistenz oder trennen sich Phasen, soll die Zubereitung nicht weiter angewendet, sondern in der Apotheke gezeigt werden. Intern wird die Ursache über das Herstellungsprotokoll und das Qualitätsmanagementsystem geklärt.

⚠️ Achtung: Kühlschrank nicht pauschal

Ob eine Zubereitung gekühlt oder bei Raumtemperatur lagert, richtet sich nach der einzelnen Rezeptur und steht auf dem Etikett. Unkonservierte wässrige Zubereitungen brauchen oft den Kühlschrank. Manche Emulsionen und nahezu gesättigte Lösungen vertragen ihn dagegen nicht, weil sie brechen oder auskristallisieren.

Prüfungsfragen

Teste dich mit 3 Karten
wie in der mündlichen Prüfung iLies die Frage und antworte zuerst selbst, laut oder im Kopf, so wie in der mündlichen Prüfung. Deck dann die Musterantwort auf und schätze ehrlich ein, ob du es gewusst hast, teilweise oder nicht. Am Ende siehst du, wo du noch üben solltest.

Frage 1

Woran erkennen Sie bei einer frisch hergestellten Suspension, dass die physikalische Stabilität problematisch sein könnte, und wie lässt sie sich verbessern?

Musterantwort anzeigen

Warnzeichen für Entmischung oder Aggregation:

  • schnelle Sedimentation, vor allem ein harter, nicht aufschüttelbarer Bodensatz (Caking)
  • grobe Partikel oder Klümpchen als Hinweis auf unzureichende Zerkleinerung oder Agglomeration
  • Schlieren oder ungleichmäßiges Aussehen, also mangelnde Homogenität
  • keine gleichmäßige Verteilung nach dem Aufschütteln (fehlende Redispergierbarkeit)

Das ist relevant, weil eine inhomogene Suspension zu Dosierungsfehlern führt.

Die Stellschrauben ergeben sich aus dem Stokes-Gesetz: Die Sinkgeschwindigkeit steigt mit dem Quadrat des Teilchenradius und mit dem Dichteunterschied und sinkt mit der Viskosität. Abhilfe schaffen daher:

  • mikronisierte Qualität und sorgfältiges Anreiben
  • eine viskosere äußere Phase
  • homogenes Einarbeiten mit Inprozesskontrolle

Auf das Etikett gehört der Hinweis „Vor Gebrauch schütteln“. Sedimentation selbst ist erlaubt, entscheidend ist die Redispergierbarkeit.

Examens-Tipp: Gliedern Sie nach „Was sehe ich?“, „Warum ist das ein Problem?“ und „Was tue ich dagegen?“. Wer das Stokes-Gesetz mit seinen drei Stellschrauben nennt, zeigt, dass er die Ursache verstanden hat.

Wie gut wusstest du es?

Frage 2

Welche Verpackungs- und Formulierungsmaßnahmen kommen in der Rezeptur infrage, wenn ein Wirkstoff oxidationsempfindlich ist?

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Im Vordergrund steht der Schutz vor Oxidation, die durch Sauerstoff, Licht und Schwermetallspuren beschleunigt wird.

Packmittel und Herstellung:

  • dicht schließende Primärpackmittel, bei halbfesten Zubereitungen die Aluminiumtube statt der Kruke (weniger Luftkontakt, zugleich Lichtschutz)
  • kleiner Luftraum, zügiges Abfüllen, gegebenenfalls Stickstoffbegasung bei Lösungen
  • Lichtschutz durch Braunglas oder Aluminiumtube

Formulierung:

  • Antioxidanzien passend zur Phase: hydrophil Ascorbinsäure oder Natriumdisulfit, lipophil Tocopherol oder Butylhydroxytoluol. Vorher die Kompatibilität prüfen.
  • Chelatbildner wie Natriumedetat, die katalysierende Metallionen binden
  • ein geeignetes pH-Optimum

Kennzeichnung: Lagerhinweise, z. B. kühl und vor Licht geschützt, sowie eine angemessen kurze Aufbrauchfrist.

Examens-Tipp: Nennen Sie mindestens eine Maßnahme beim Packmittel und eine bei der Formulierung. Prüfer fragen gern nach, warum ein hydrophiles Antioxidans in einer Fettsalbe wenig nützt.

Wie gut wusstest du es?

Frage 3

Eine Patientin berichtet, dass sich Geruch und Aussehen ihrer wasserhaltigen Creme nach einigen Tagen verändert haben. Wie gehen Sie vor?

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Die Veränderung wird als mögliches Zeichen von Instabilität oder Verderb ernst genommen.

  • Anamnese: Welche Veränderung (Geruch, Farbe, Konsistenz, Phasentrennung)? Seit wann? Wie gelagert (Temperatur, Licht, Kühlschrank laut Etikett)? Wie entnommen (Finger oder Spatel, Kruke oder Tube)? Wann angebrochen?
  • Bewertung: Mögliche Ursachen sind physikalische Instabilität (Brechen der Emulsion), chemischer Abbau (Verfärbung) oder bei wasserhaltigen Zubereitungen eine mikrobielle Kontamination, auf die ein veränderter Geruch besonders hinweist.
  • Konsequenz: Die Creme nicht weiter anwenden und zur Sichtprüfung mitbringen lassen. Eine Neuanfertigung organisieren, bei verschreibungspflichtigem Wirkstoff mit neuer Verschreibung. Intern über das Herstellungsprotokoll die Ursache klären (Konservierung, Packmittel, festgelegte Frist).
  • Prävention: Lagerung nach Etikett, hygienische Entnahme, Tube bevorzugen, Aufbrauchfrist beachten.

Examens-Tipp: Antworten Sie in der Reihenfolge Anamnese, Bewertung, Konsequenz, Prävention. Die Falle ist eine pauschale Lagerempfehlung wie „nie in den Kühlschrank“: Maßgeblich ist das Etikett der einzelnen Rezeptur.

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