Rezeptur, Defektur und Zulassung

Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten in Rezeptur und Defektur: Arten, klassische Beispiele, Packmittel, Plausibilitätsprüfung nach § 7 ApBetrO und Grenzen eigener Änderungen.

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Inkompatibilitäten sind Unverträglichkeiten zwischen den Bestandteilen einer Zubereitung oder zwischen Zubereitung und Packmittel. Sie gefährden Gehalt, Gleichförmigkeit, Freisetzung und mikrobiologische Qualität eines Rezepturarzneimittels, oft ohne dass man es sieht. Deshalb gehört ihre Bewertung ausdrücklich zur Plausibilitätsprüfung, bevor überhaupt eingewogen wird.

Begriff und Abgrenzung

📖 Definition: Inkompatibilität

Unerwünschte physikalische, chemische oder mikrobiologisch relevante Wechselwirkung zwischen Wirkstoffen, Hilfsstoffen, Grundlage und Packmittel in der Zubereitung selbst (in vitro). Folge ist eine Zubereitung, die nicht mehr die verordnete Qualität hat.

Nach der Erkennbarkeit unterscheidet man manifeste Inkompatibilitäten, die man sieht (Ausfällung, Trübung, Verfärbung, Brechen einer Emulsion, Verflüssigung eines Gels), und larvierte (verdeckte) Inkompatibilitäten ohne sichtbare Veränderung. Larvierte Inkompatibilitäten sind die gefährlicheren: Der Wirkstoff ist teilweise zersetzt oder gebunden, oder das Konservierungsmittel wirkt nicht mehr, und die Salbe sieht trotzdem einwandfrei aus.

⚠️ Achtung: Nicht verwechseln

Eine Interaktion ist eine Wechselwirkung im Körper (pharmakokinetisch oder pharmakodynamisch). Eine Inkompatibilität spielt sich in der Zubereitung ab. Die Instabilität beschreibt den zeitabhängigen Abbau eines Stoffs, etwa durch Licht, Wärme oder Sauerstoff. Das Thema hat eine eigene Seite zur Beeinflussung der Haltbarkeit.

Arten von Inkompatibilitäten

  • Physikalisch: Löslichkeit überschritten, Aussalzen, Entmischung, Phasenumkehr oder Brechen von Emulsionen, Sorption an Packmittel, Inhomogenität.
  • Chemisch: Salz- und Komplexbildung, Hydrolyse, Oxidation, Säure-Base-Reaktionen. Sie führen zu Wirkverlust oder unerwünschten Abbauprodukten.
  • Mikrobiologisch relevant: Das Konservierungsmittel wird gebunden oder liegt beim vorhandenen pH-Wert nicht in wirksamer Form vor. Die Zubereitung ist dann nicht mehr ausreichend geschützt.

Die Grenzen sind fließend. Ein Niederschlag kann physikalisch entstehen, weil die Löslichkeit überschritten ist. Er kann ebenso chemisch entstehen, weil sich ein schwer lösliches Salz bildet.

Typische Konstellationen in der Rezeptur

Ionische Wechselwirkungen

Kationische Wirkstoffe wie Chlorhexidindigluconat, Ethacridinlactat, Benzalkoniumchlorid sowie Gentamicin- und Neomycinsulfat bilden mit anionischen Bestandteilen schwer lösliche Verbindungen. Anionisch sind etwa Natriumcetylstearylsulfat (in Wasserhaltiger hydrophiler Salbe DAB) und Carbomer-Gelbildner. Die Folgen sind Ausfällung, Wirkverlust oder ein zusammenbrechendes Gel. Ein weiterer Klassiker ist Salicylsäure mit Zinkoxid: Es bildet sich Zinksalicylat, die keratolytische Wirkung der Salicylsäure geht verloren.

Infografik mit vier Kacheln: ionische Wechselwirkung, pH-Wert, gebundene Konservierung, Mischen von Grundlagen, jeweils mit Beispielen und Kennzeichnung manifest oder larviert.

Vier typische Auslöser von Inkompatibilitäten in der Rezeptur, sichtbar oder verdeckt.

pH-Wert, Stabilität und Löslichkeit

Viele Arzneistoffe sind nur in einem engen pH-Bereich stabil. Erythromycin zersetzt sich im sauren Milieu und wird deshalb im schwach alkalischen Bereich verarbeitet. Lokalanästhetika vom Estertyp wie Procain hydrolysieren. Der pH-Wert bestimmt außerdem den Ionisationsgrad: Löslich ist meist die Salzform. Verschiebt sich der pH-Wert, fällt die freie Säure bzw. Base aus. Ein Beispiel ist Lidocainhydrochlorid, aus dem bei pH-Anhebung die schwer lösliche Lidocainbase entsteht. Abhilfe schaffen ein geeigneter Puffer oder eine passende Grundlage.

Tenside, Macrogole und Konservierung

Nichtionische Tenside wie Polysorbate und Macrogole binden Phenole, Salicylsäure und Parabene in Mizellen oder Komplexen. Das Konservierungsmittel ist dann zwar analytisch vorhanden, aber mikrobiologisch kaum wirksam. Sorbinsäure konserviert nur in undissoziierter Form, also nur im sauren Bereich. In einer Zubereitung mit basischen Bestandteilen versagt sie.

Grundlagen und Fertigarzneimittel

Mischt man O/W- und W/O-Systeme oder Grundlagen mit gegensätzlich geladenen Emulgatoren, droht ein Brechen der Emulsion. Wird ein Fertigarzneimittel mit einer Rezepturgrundlage verdünnt, bringt es eigene Emulgatoren, Puffer und Konservierungsmittel mit. Dabei können Emulgatortyp, pH-Wert und Konservierung kollidieren, und die Stabilitätsdaten des Herstellers gelten nicht mehr. Verlässlich sind nur dokumentierte Kompatibilitätsangaben, etwa aus DAC/NRF (Deutscher Arzneimittel-Codex/Neues Rezeptur-Formularium) oder vom Hersteller. Details stehen auf der Seite zu Fertigarzneimitteln in der Rezeptur.

Arzneimittel und Packmittel

Problem Beispiel Lösung
Lichtempfindlichkeit Tretinoin, Dithranol, Tetracyclin Braunglas, Aluminiumtube, lichtundurchlässige Spenderdose
Sorption Benzalkoniumchlorid an Membranfiltern und Kunststoffen Material passend wählen, Filter vorspülen bzw. ersten Anteil verwerfen
Flüchtigkeit, Permeation Iod, Ethanol, ätherische Öle durch Kunststoff dicht schließende Glasgefäße
Quellung, Migration Gummisauger mit fetten oder ätherischen Ölen Glasflasche mit geeignetem Tropfeinsatz, keine Gummiteile
Korrosion stark saure oder alkalische Zubereitungen in innen lackierten Aluminiumtuben Kunststofftube oder Spenderdose

Vorbeugen in der Rezepturplanung

  • Standardisierte Vorschriften (NRF) bevorzugen. Bei Individualrezepturen die Stoffdaten und Kompatibilitätstabellen von DAC/NRF prüfen.
  • Grundlage passend zur Ladung wählen. Für kationische Wirkstoffe eignet sich eine nichtionische oder kationverträgliche Grundlage.
  • pH-Wert steuern: Puffer so wählen, dass Stabilität, Löslichkeit und Hautverträglichkeit zusammenpassen.
  • Konservierungsmittel wählen, das beim vorhandenen pH-Wert und neben den Tensiden wirksam bleibt.
  • Ist eine Kombination nicht beherrschbar, getrennte Zubereitungen vorschlagen oder eine andere Vorschrift wählen, beides in Absprache mit dem Arzt.

Rechtlicher Rahmen: Plausibilitätsprüfung

Nach § 7 Abs. 1b der Apothekenbetriebsordnung (ApBetrO) muss ein Apotheker jede Rezepturanforderung vor der Herstellung pharmazeutisch bewerten. Dazu gehören ausdrücklich Art, Menge und Kompatibilität der Ausgangsstoffe untereinander sowie deren gleichbleibende Qualität über die Haltbarkeit. Die Prüfung ist zu dokumentieren. Nach § 7 Abs. 1 ApBetrO muss das Arzneimittel der Verschreibung entsprechen. Ohne Zustimmung des Arztes dürfen nur Ausgangsstoffe ergänzt oder ausgetauscht werden, die keine eigene arzneiliche Wirkung haben und die Wirkung nicht nachteilig beeinflussen können, etwa ein Puffer oder ein anderes Konservierungsmittel. Bestehen Bedenken, darf erst hergestellt werden, wenn sie ausgeräumt sind.

💊 Praxistipp

Verordnet ist Chlorhexidindigluconat 1 % in Wasserhaltiger hydrophiler Salbe DAB. Das kationische Chlorhexidin reagiert mit dem anionischen Natriumcetylstearylsulfat, eine larvierte Inkompatibilität mit Wirkverlust. Lösung: Rücksprache mit dem Arzt, einen Wechsel auf eine kompatible nichtionische Grundlage (z. B. Basiscreme DAC, Angaben im DAC/NRF prüfen) vorschlagen und alles im Plausibilitätsprotokoll festhalten.

Beratung bei der Abgabe

Inkompatibilitäten können auch beim Patienten entstehen, wenn zwei Zubereitungen gleichzeitig auf dieselbe Stelle kommen. Benzoylperoxid oxidiert zum Beispiel Tretinoin. Hier hilft der Rat, die Präparate zeitlich versetzt anzuwenden, etwa morgens und abends. Dazu gehören Hinweise zu Lagerung, Lichtschutz und Aufbrauchfrist, damit die Qualität auch zu Hause erhalten bleibt.

Prüfungsfragen

Teste dich mit 3 Karten
wie in der mündlichen Prüfung iLies die Frage und antworte zuerst selbst, laut oder im Kopf, so wie in der mündlichen Prüfung. Deck dann die Musterantwort auf und schätze ehrlich ein, ob du es gewusst hast, teilweise oder nicht. Am Ende siehst du, wo du noch üben solltest.

Frage 1

Woran würden Sie im Rahmen der Plausibilitätsprüfung erkennen, dass bei einer Rezeptur eine Inkompatibilität vorliegen könnte, auch wenn äußerlich zunächst alles unauffällig wirkt?

Musterantwort anzeigen

Gefährlich sind gerade larvierte (verdeckte) Inkompatibilitäten. Man erkennt sie vorausschauend an Risikokonstellationen in der Zusammensetzung:

  • Ionische Unverträglichkeit: kationischer Wirkstoff (Chlorhexidin, Ethacridinlactat, Aminoglykoside) mit anionischem Emulgator oder Carbomer.
  • pH-kritische Wirkstoffe wie Erythromycin oder Estertyp-Lokalanästhetika neben pH-verschiebenden Bestandteilen.
  • Salz- oder Komplexbildung, z. B. Salicylsäure mit Zinkoxid.
  • Konservierung gefährdet: Parabene neben Polysorbaten, Sorbinsäure bei zu hohem pH-Wert.
  • Unpassende Grundlage, etwa beim Mischen von O/W- und W/O-Systemen oder beim Verdünnen von Fertigarzneimitteln.
  • Packmittel: Licht, Sorption, Flüchtigkeit.

Grundlage der Bewertung sind DAC/NRF, Stoffdaten und Herstellerangaben. § 7 Abs. 1b ApBetrO verlangt ausdrücklich die Prüfung der Kompatibilität. Ist das Problem nicht lösbar, folgt die Rücksprache mit dem Arzt, sonst keine Herstellung.

Examens-Tipp: Beginnen Sie mit dem Begriffspaar manifest und larviert, dann nennen Sie drei bis vier Auslöser mit je einem Beispiel. Chlorhexidin als Phenol zu bezeichnen ist ein klassischer Fehler: Es ist kationisch.

Wie gut wusstest du es?

Frage 2

Nach dem Anrühren einer Lösung bildet sich eine Trübung oder ein Bodensatz. Wie ordnen Sie das pharmazeutisch ein, und wie gehen Sie vor?

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Es liegt eine manifeste Inkompatibilität vor. Die Ursache kann unterschiedlich sein:

  • Physikalisch: Die Löslichkeit ist überschritten, etwa durch Aussalzen, Lösungsmittelwechsel oder Temperatur.
  • Chemisch: Ein schwer lösliches Salz oder ein Komplex bildet sich (Kation trifft Anion), oder eine pH-Verschiebung lässt die freie Säure bzw. Base ausfallen.

Folgen sind Unterdosierung, Inhomogenität und eine unsichere Freisetzung. Bei Augentropfen oder Injektionslösungen kommt eine Partikelbelastung hinzu.

Vorgehen: Die Zubereitung darf so nicht abgegeben werden. Den Niederschlag abzufiltrieren ist keine Lösung, weil dabei Wirkstoff verloren geht. Die Ursache wird geklärt, und die Apotheke stellt nach einer geprüften Vorschrift neu her, etwa mit Puffer oder anderem Hilfsstoff. Betrifft die Lösung Wirkstoff, Konzentration oder Grundlagentyp, ist vorher die Rücksprache mit dem Arzt nötig. Alles wird dokumentiert.

Examens-Tipp: Ordnen Sie einen Niederschlag nicht automatisch als physikalisch ein: Er kann ebenso chemisch entstehen. Prüfer hören gern, dass Abfiltrieren keine Option ist.

Wie gut wusstest du es?

Frage 3

Wie erklären Sie den Zusammenhang zwischen pH-Wert und Stabilität eines Wirkstoffs in der Rezeptur, und welche Rezepturentscheidung leiten Sie daraus ab?

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Der pH-Wert steuert chemische Stabilität und Löslichkeit.

  • Stabilität: Viele Wirkstoffe haben ein enges pH-Optimum. Außerhalb davon laufen Hydrolyse oder andere Abbaureaktionen schneller ab. Erythromycin etwa zersetzt sich im sauren Milieu, Estertyp-Lokalanästhetika hydrolysieren.
  • Löslichkeit: Der pH-Wert bestimmt den Ionisationsgrad schwacher Säuren und Basen. Gut löslich ist meist die ionisierte Salzform. Bei ungünstigem pH-Wert fällt die freie Säure bzw. Base aus, zum Beispiel Lidocainbase aus Lidocainhydrochlorid bei pH-Anhebung.
  • Konservierung: Sorbinsäure wirkt nur undissoziiert, also im sauren Bereich.

Die Rezepturentscheidung folgt daraus: Puffer und eine geeignete Grundlage halten den pH-Wert im stabilen Bereich, verträglich für den Applikationsort. Vorrang haben NRF-Vorschriften. Puffer haben keine eigene arzneiliche Wirkung und sind ohne Rücksprache zulässig, sofern sie die arzneiliche Wirkung nicht nachteilig beeinflussen können (§ 7 Abs. 1 ApBetrO). Lässt sich der nötige pH-Wert nicht erreichen, ist die Rezeptur nicht plausibel: Dann folgt die Rücksprache mit dem Arzt.

Examens-Tipp: Bauen Sie die Antwort als Dreiklang auf: Stabilität, Löslichkeit, Konservierung. Achten Sie darauf, dass die freie Säure oder Base ausfällt und nicht das Salz.

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