AMG - Arzneimittelgesetz

§ 63d Unbedenklichkeitsberichte

📖 § 63d AMG 
  1. Der Inhaber der Zulassung übermittelt regelmäßige aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte, die Folgendes enthalten:
  1. Zusammenfassungen von Daten, die für die Beurteilung des Nutzens und der Risiken eines Arzneimittels von Interesse sind, einschließlich der Ergebnisse aller Prüfungen, die Auswirkungen auf die Zulassung haben können,
  2. eine wissenschaftliche Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels, die auf sämtlichen verfügbaren Daten beruht, auch auf Daten aus klinischen Prüfungen für Indikationen und Bevölkerungsgruppen, die nicht der Zulassung entsprechen,
  3. alle Daten im Zusammenhang mit der Absatzmenge des Arzneimittels sowie alle ihm vorliegenden Daten im Zusammenhang mit dem Verschreibungsvolumen, einschließlich einer Schätzung der Anzahl der Personen, die das Arzneimittel anwenden.
  1. Die Übermittlung der regelmäßigen aktualisierten Unbedenklichkeitsberichte hat elektronisch zu erfolgen
  1. bei Arzneimitteln, bei denen Vorlageintervall und -termine in der Zulassung oder gemäß dem Verfahren nach Artikel 107c Absatz 4, 5 und 6 der Richtlinie 2001/83/EG festgelegt sind, an die Europäische Arzneimittel-Agentur,
  2. bei Arzneimitteln, die vor dem 26. Oktober 2012 zugelassen wurden und bei denen Vorlageintervall und -termine nicht in der Zulassung festgelegt sind, an die zuständige Bundesoberbehörde,
  3. bei Arzneimitteln, die nur im Inland zugelassen wurden und bei denen nicht nach Artikel 107c Absatz 4 der Richtlinie 2001/83/EG Vorlageintervall und -termine in der Zulassung festgelegt sind, an die zuständige Bundesoberbehörde.
  1. Das Vorlageintervall für regelmäßige aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte nach Absatz 1 wird in der Zulassung angegeben. Der Termin für die Vorlage wird ab dem Datum der Erteilung der Zulassung berechnet. Vorlageintervall und -termine können in der Europäischen Union nach dem Verfahren nach Artikel 107c Absatz 4 der Richtlinie 2001/83/EG festgelegt werden. Der Inhaber der Zulassung kann beim Ausschuss für Humanarzneimittel oder bei der Koordinierungsgruppe nach Artikel 27 der Richtlinie 2001/83/EG beantragen, dass ein einheitlicher Stichtag nach Artikel 107c Absatz 6 der Richtlinie 2001/83/EG in der Europäischen Union festgelegt oder das Vorlageintervall regelmäßiger aktualisierter Unbedenklichkeitsberichte geändert wird. Für Arzneimittel, die vor dem 26. Oktober 2012 oder die nur im Inland zugelassen sind und für die Vorlageintervall und -termine nicht in der Zulassung oder nach Artikel 107c Absatz 4, 5 oder 6 der Richtlinie 2001/83/EG festgelegt sind, übermittelt der Inhaber der Zulassung regelmäßige aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte nach Absatz 1 unverzüglich nach Aufforderung oder in folgenden Fällen:
  1. wenn ein Arzneimittel noch nicht in den Verkehr gebracht worden ist: mindestens alle sechs Monate nach der Zulassung und bis zum Inverkehrbringen,
  2. wenn ein Arzneimittel in den Verkehr gebracht worden ist: mindestens alle sechs Monate während der ersten beiden Jahre nach dem ersten Inverkehrbringen, einmal jährlich in den folgenden zwei Jahren und danach im Abstand von drei Jahren.
  1. Abweichend von Absatz 1 werden für Arzneimittel, die nach § 22 Absatz 3 oder nach § 24b Absatz 2 zugelassen sind, regelmäßige aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte nur in folgenden Fällen übermittelt,
  1. wenn eine Auflage nach § 28 Absatz 3 oder 3a erteilt worden ist,
  2. wenn sie von der zuständigen Bundesoberbehörde für einen Wirkstoff nach Erteilung der Zulassung wegen Bedenken im Zusammenhang mit Pharmakovigilanz-Daten oder wegen Bedenken auf Grund nicht ausreichend vorliegender regelmäßiger aktualisierter Unbedenklichkeitsberichte angefordert werden oder
  3. wenn Intervall und Termine für die Vorlage regelmäßiger aktualisierter Unbedenklichkeitsberichte gemäß Artikel 107c Absatz 4 der Richtlinie 2001/83/EG in der Zulassung bestimmt worden sind. Die zuständige Bundesoberbehörde übermittelt die Beurteilungsberichte zu den angeforderten regelmäßigen aktualisierten Unbedenklichkeitsberichten nach Satz 1 Nummer 2 dem Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz, der prüft, ob die Einleitung des Verfahrens nach Artikel 107c Absatz 4 der Richtlinie 2001/83/EG notwendig ist. Satz 1 Nummer 2 und 3 gilt entsprechend für den Inhaber von Registrierungen nach § 38 oder § 39a sowie für den pharmazeutischen Unternehmer, der nicht Inhaber der Zulassung oder Inhaber der Registrierung nach § 38 oder § 39a ist und der ein zulassungs- oder registrierungspflichtiges oder ein von der Pflicht zur Zulassung oder der Registrierung freigestelltes oder ein traditionelles pflanzliches Arzneimittel in den Verkehr bringt.

  1. Die zuständige Bundesoberbehörde beurteilt die regelmäßigen aktualisierten Unbedenklichkeitsberichte daraufhin, ob es neue oder veränderte Risiken gibt oder sich das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Arzneimitteln geändert hat, und ergreift die erforderlichen Maßnahmen. Für Arzneimittel, für die ein einheitlicher Stichtag oder ein einheitliches Vorlageintervall nach Artikel 107c Absatz 4 der Richtlinie 2001/83/EG festgelegt worden ist, sowie für Arzneimittel, die in mehreren Mitgliedstaaten zugelassen sind und für die regelmäßige aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte in der Zulassung festgelegt sind, gilt für die Beurteilung das Verfahren nach den Artikeln 107e und 107g.

  2. Die Erfüllung der Verpflichtungen nach den Absätzen 1 bis 4 kann durch schriftliche Vereinbarung zwischen dem Inhaber der Zulassung und dem pharmazeutischen Unternehmer, der nicht Inhaber der Zulassung ist, ganz oder teilweise auf den Inhaber der Zulassung übertragen werden. Die Absätze 1 bis 5 gelten nicht für einen Parallelimporteur.

Regelmäßige aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte (PSUR) – Anforderungen und Meldewege

Die regelmäßige Überwachung der Arzneimittelsicherheit ist im Arzneimittelgesetz (AMG) ein zentrales Element. § 63d AMG verpflichtet den Inhaber der Zulassung, sogenannte PSUR (Periodic Safety Update Reports oder: regelmäßige aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte) in festgelegten Abständen zu erstellen, zu bewerten und an die zuständigen Behörden zu übermitteln. Sie stellen ein zentrales Instrument der Pharmakovigilanz dar.

Inhalt der Berichte

Der PSUR gibt eine strukturierte Übersicht zur aktuellen Nutzen-Risiko-Bewertung eines Arzneimittels basierend auf weltweiten Daten. Er muss insbesondere folgende Punkte enthalten:

  • Zusammenfassungen aller relevanten Daten zur Bewertung von Nutzen und Risiken, inklusive neuer Studienergebnisse, die Einfluss auf die Zulassung haben könnten.
  • Eine wissenschaftliche Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses auf Basis aller verfügbaren Daten – auch für off-label-Anwendungen.
  • Angaben zur Absatzmenge, Verschreibungsvolumen und eine Schätzung der behandelten Patientenzahlen.

Der Inhaber der Zulassung übermittelt regelmäßige aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte, die Folgendes enthalten: 1. Zusammenfassungen von Daten […] 2. eine wissenschaftliche Bewertung […] 3. alle Daten im Zusammenhang mit der Absatzmenge […]

Meldewege und Zuständigkeiten

Die elektronische Übermittlung der Berichte richtet sich nach dem Status und dem Zulassungsweg des Arzneimittels:

Fallbeispiel Berichtsempfänger
EU-weit oder per harmonisiertem Intervall Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA)
Alt-Zulassungen (vor 26.10.2012, kein Intervall festgelegt) Bundesoberbehörde (z.B. BfArM, PEI)
Nur in Deutschland zugelassen, ohne EU-Intervall Bundesoberbehörde

Hinweis: Für Einzelheiten beachten Sie die jeweiligen Zulassungsunterlagen bzw. die Festlegungen gemäß RL 2001/83/EG Art. 107c.

Vorlageintervalle

Das Vorlageintervall ist in der Zulassung oder per EU-Verfahren festgelegt. Nach dem Zulassungsdatum werden die Abgabezeitpunkte berechnet. Gibt es keine Regelung, gelten folgende Standards:

  1. Noch nicht im Verkehr: mindestens alle 6 Monate bis zum ersten Inverkehrbringen.

  2. Im Verkehr:

    • Erste 2 Jahre: mindestens alle 6 Monate
    • Weitere 2 Jahre: jährlich
    • Danach: alle 3 Jahre

Das Vorlageintervall für regelmäßige aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte nach Absatz 1 wird in der Zulassung angegeben.

Ausnahmen und Sonderregelungen

Einige Präparate sind von der regelmäßigen Erstellungspflicht ausgenommen und nur auf Anforderung oder bei spezifischen Auflagen zu berichten (z.B. Unter bestimmten Zulassungsarten nach § 22 Abs. 3 oder § 24b Abs. 2). Auch für traditionelle pflanzliche Arzneimittel sowie für Unternehmen, die nicht selbst die Zulassung besitzen, gelten Sonderfälle, sofern das Arzneimittel in den Verkehr gebracht wird.

Für Arzneimittel, die nach § 22 Absatz 3 oder nach § 24b Absatz 2 zugelassen sind, regelmäßige aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte nur in folgenden Fällen […]

Bewertung und weitere Maßnahmen durch die Behörden

Die zuständigen Bundesoberbehörden beurteilen, ob sich durch die Berichte neue oder veränderte Risiken oder Änderungen am Nutzen-Risiko-Verhältnis ergeben. Bei zentralen europäischen Vorgaben wird ein abgestimmtes Verfahren innerhalb der EU beachtet.

TippZentrale Praxis-Anforderung

DerInhaber der Zulassung trägt die Hauptverantwortung für die Erstellung, Bewertung und fristgerechte elektronische Übermittlung der PSUR an die jeweils zuständige Stelle. Die Berichte sind Grundlage behördlichen Handelns zur Sicherung der Arzneimittelsicherheit im Markt.

Aufgabenübertragung und Besonderheiten

Die Verpflichtung zur Erstellung und Übermittlung kann schriftlich auch auf andere pharmazeutische Unternehmer übertragen werden (ausgenommen Parallelimporteure). Die Absprache muss dokumentiert sein, die Einhaltung der Anforderungen bleibt prüf- und nachvollziehbar.

Zusammenfassung: § 63d AMG regelt systematisch, wie, wann und wo regelmäßige Unbedenklichkeitsberichte für Arzneimittel abzugeben sind. Klar definiert ist, welche Inhalte berichtet werden müssen, wo die Berichte einzureichen sind und wie die Intervalle bestimmt werden. Ziel ist der kontinuierliche Schutz und die laufende Neubewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses von Arzneimitteln im Markt.

Prüfungsfragen

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Frage 1

Welche Mindestangaben muss der Inhaber der Zulassung in einem regelmäßigen aktualisierten Unbedenklichkeitsbericht machen, damit die zuständige Behörde eine aktuelle Nutzen-Risiko-Bewertung vornehmen kann?

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Ein PSUR muss nach § 63d AMG inhaltlich so aufgebaut sein, dass die Behörde das Nutzen-Risiko-Verhältnis auf Basis der weltweiten Datenlage fortlaufend beurteilen kann. Mindestbestandteile sind insbesondere:

  • Zusammenfassungen aller relevanten Daten zur Bewertung von Nutzen und Risiken, einschließlich neuer Studienergebnisse, die Einfluss auf die Zulassung haben könnten
  • eine wissenschaftliche Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses auf Basis aller verfügbaren Daten, ausdrücklich auch unter Einbeziehung von Daten z. B. zu Anwendungen außerhalb der Zulassung (off-label)
  • Daten zur Absatzmenge (sowie ergänzend Angaben zum Verschreibungsvolumen) und eine Schätzung der behandelten Patientenzahlen, damit die Exposition/Anwendungsumfang eingeordnet werden kann

Damit erfüllt der PSUR seine Funktion als strukturiertes Pharmakovigilanz-Instrument zur laufenden Neubewertung der Arzneimittelsicherheit.

Examens-Tipp: Strukturiere die Antwort in der Prüfung sauber nach „1) Datensummen, 2) wissenschaftliche Bewertung, 3) Exposition/Absatz“. Wenn du zusätzlich erwähnst, dass die Bewertung auf allen verfügbaren Daten basieren muss, punktest du beim Wortlaut und bei der Pharmakovigilanz-Logik.

Frage 2

Wovon hängt ab, ob ein regelmäßiger aktualisierter Unbedenklichkeitsbericht elektronisch an die Europäische Arzneimittel-Agentur oder an eine deutsche Bundesoberbehörde zu übermitteln ist?

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Der elektronische Übermittlungsweg richtet sich nach dem Zulassungsweg und danach, ob ein EU-weit harmonisiertes Vorlageintervall gilt.

  • Bei Arzneimitteln mit EU-weiter Zuständigkeit bzw. bei Arzneimitteln, für die ein harmonisiertes EU-Intervall festgelegt ist, erfolgt die Übermittlung an die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA).
  • Bei Arzneimitteln, die nur national (Deutschland) zugelassen sind und kein EU-Intervall haben, erfolgt die Übermittlung an die zuständige Bundesoberbehörde (z. B. BfArM oder PEI).
  • Für sogenannte Alt-Zulassungen (insbesondere vor dem 26.10.2012), bei denen kein Intervall festgelegt ist, ist ebenfalls die Bundesoberbehörde Empfänger.

Maßgeblich sind damit Status/Zulassungsweg und die Festlegung des Intervalls in den Zulassungsunterlagen bzw. europäischen Vorgaben (insb. Art. 107c RL 2001/83/EG).

Examens-Tipp: Sag in der Prüfung erst das Kriterium („Zulassungsweg + harmonisiertes Intervall“) und dann die Konsequenz („EMA vs. Bundesoberbehörde“). Das wirkt souverän und zeigt, dass du nicht nur Beispiele auswendig kannst.

Frage 3

Wie wird das Vorlageintervall für regelmäßige aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte festgelegt, und was gilt, wenn in der Zulassung keine Regelung getroffen ist?

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Das Vorlageintervall wird grundsätzlich in der Zulassung angegeben bzw. über ein EU-Verfahren festgelegt; die konkreten Abgabezeitpunkte werden dann vom Zulassungsdatum aus berechnet.

Gibt es keine Festlegung, gelten Standardintervalle:

  • Noch nicht im Verkehr: mindestens alle 6 Monate bis zum ersten Inverkehrbringen.

  • Im Verkehr:

  • in den ersten 2 Jahren: mindestens alle 6 Monate

  • in den folgenden 2 Jahren: jährlich

  • danach: alle 3 Jahre

Damit ist die Berichtsfrequenz an die Marktsituation und die Dauer der Verkehrsfähigkeit gekoppelt, solange keine abweichenden behördlichen/EU-Vorgaben bestehen.

Examens-Tipp: Wenn nach dem Intervall gefragt wird, beginne mit dem Grundsatz „steht in der Zulassung“ und nenne erst danach die Standardstaffel. Das ist genau der gesetzessystematische Aufbau.

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