ApBetrO - Apothekenbetriebsordnung

§ 35 ApBetrO Herstellung von Arzneimitteln zur parenteralen Anwendung

§ 35 ApBetrO: QMS, Personal, separater Raum mit Schleuse, Reinraumklassen A bis D, Überwachung und Vier-Augen-Kontrolle bei der Parenteralia-Herstellung.

✓ gelesen 📖 § 35 ApBetrO 

(1) Im Qualitätsmanagementsystem nach § 2a sind insbesondere Festlegungen zu treffen

  1. zu den einzusetzenden Arzneimitteln sowie den primären Verpackungsmaterialien und ihren Qualitätsprüfungen,
  2. zu den technischen und zu den organisatorischen Maßnahmen, um Kontaminationen, Kreuzkontaminationen und Verwechslungen zu vermeiden, einschließlich der Überprüfung ihrer Wirksamkeit,
  3. zur Kalibrierung, Qualifizierung, Wartung und Reinigung der Ausrüstungen und des Herstellungsraums,
  4. zur Validierung der die Produktqualität beeinflussenden Prozesse, Methoden und Systeme und zur Revalidierung; bei aseptischen Herstellungsprozessen am Ende jedes Arbeitstages unter Einbeziehung des betroffenen Herstellungspersonals,
  5. zu den kritischen Ausrüstungsgegenständen oder Geräten,
  6. zu den Herstellungsanweisungen und Herstellungsprotokollen gemäß § 7 oder § 8,
  7. zu einem eventuellen Transport der hergestellten Arzneimittel,
  8. zu den Hygienemaßnahmen sowie
  9. zum hygienischen Verhalten des Personals am Arbeitsplatz und zur Art der Schutzkleidung für die Arzneimittelherstellung, einschließlich der Art und Weise und der Häufigkeit der Umkleidevorgänge.

(2) Das Personal muss für die Tätigkeiten ausreichend qualifiziert sein und regelmäßig geschult werden; die Schulungsmaßnahmen sind zu dokumentieren. Das nach § 3 Absatz 2 Satz 1 erforderliche Personal ergibt sich aus Art und Umfang der Herstellung.

(3) Die Herstellung parenteraler Arzneimittel ist in einem separaten Raum vorzunehmen, der nicht für andere Tätigkeiten genutzt werden darf, soweit es sich nicht um die Herstellung von anderen sterilen Zubereitungen gemäß Arzneibuch handelt. Der Zugang zu diesem Raum sowie das Einbringen von Materialien müssen über einen Zwischenraum (Schleuse) erfolgen, der für die Aufrechterhaltung der im Herstellungsraum erforderlichen Reinraumklassen geeignet ist. Der Raum muss ausschließlich dem Zweck der Herstellung parenteraler Arzneimittel dienen, von angemessener Größe sein, um die einzelnen Arbeitsgänge in spezifisch zugeordneten Bereichen durchführen zu können, und die Belüftung muss über Filter angemessener Wirksamkeit erfolgen. Seine Wände und Oberflächen sowie der Fußboden müssen leicht zu reinigen sein, damit das umgebungsbedingte Kontaminationsrisiko für die Arzneimittel minimal ist. In dem Raum dürfen sich zum Zeitpunkt der Herstellung nur Mitarbeiter aufhalten, die dort entsprechende Tätigkeiten ausüben; ihre Schutzkleidung ist den Tätigkeiten anzupassen und mindestens arbeitstäglich zu wechseln. § 4a ist entsprechend anzuwenden.

(4) Soweit die Arzneimittel keinem Sterilisationsverfahren im Endbehältnis unterzogen werden und sie nicht im geschlossenen System hergestellt werden, ist während der Zubereitung und Abfüllung

  1. in der lokalen Zone für die Arbeitsgänge ein Luftreinheitsgrad für Keimzahl und Partikelzahl entsprechend Klasse A der Definition des EU-GMP-Leitfadens, Anhang 1, der vom Bundesministerium im Bundesanzeiger in der jeweils aktuellen Fassung bekannt gemacht wird, einzuhalten und
  2. eine geeignete Umgebung erforderlich, die in Bezug auf Partikel- und Keimzahl
    1. mindestens der Klasse B des Anhangs des Leitfadens entspricht
    2. oder abweichend von Klasse B mindestens der Klasse C des Anhangs des Leitfadens entspricht, wenn die Arzneimittelqualität durch das angewendete Verfahren nachweislich gewährleistet wird und durch entsprechende Validierung des Verfahrens belegt ist,
    3. oder bei Einsatz eines Isolators der Klasse D des Anhangs des Leitfadens entspricht.

Für die Zubereitung von Arzneimitteln, die nicht im geschlossenen System hergestellt, aber einem Sterilisationsverfahren im Endbehältnis unterzogen werden, ist abweichend von Satz 1 Nummer 2 Buchstabe a eine Umgebung erforderlich, die in Bezug auf Partikel- und Keimzahl mindestens der Klasse D des Anhangs des Leitfadens entspricht; für die Abfüllung dieser Arzneimittel ist ein Luftreinheitsgrad der Klasse C einzuhalten.

(5) Die Reinraumbedingungen sind durch geeignete Kontrollen der Luft, kritischer Oberflächen und des Personals anhand von Partikel- und Keimzahlbestimmungen während der Herstellung in offenen Systemen zu überprüfen. Von dem für das Freigabeverfahren verantwortlichen Apotheker sind dafür entsprechende Warn- und Aktionsgrenzen festzulegen.

(6) Auf die Herstellung der parenteralen Arzneimittel sind die §§ 6 bis 8 anzuwenden. Die Plausibilitätsprüfung der ärztlichen Verordnung muss insbesondere auch patientenindividuelle Faktoren sowie die Regeldosierung und die daraus möglicherweise resultierende individuelle Dosis beinhalten. Die Herstellungsanweisung muss auch eine Kontrolle der Berechnungen, der Einwaagen und der einzusetzenden Ausgangsstoffe durch eine zweite Person oder durch validierte elektronische Verfahren sowie eine Dichtigkeitsprüfung des befüllten Behältnisses vorsehen.

Worum es geht

Parenteralia sind Arzneimittel, die unter Umgehung des Magen-Darm-Trakts angewendet werden. Sie gelangen meist direkt in die Blutbahn. Beispiele sind Zytostatika-Infusionen, parenterale Ernährung, Antibiotika-Spritzen oder Schmerzpumpen. Weil hier keine natürliche Schutzbarriere mehr Keime oder Partikel abfängt, reicht der allgemeine Rezepturstandard nicht aus.

§ 35 ApBetrO (Apothekenbetriebsordnung) ergänzt deshalb die allgemeinen Herstellungsregeln der §§ 6 bis 8 um Sonderanforderungen. Sie betreffen fünf Bereiche:

  • Qualitätsmanagementsystem (QMS),
  • Personal,
  • Raum,
  • Luftreinheit,
  • Kontrollen.

Die Vorschrift gilt für öffentliche Apotheken und für Krankenhausapotheken, die Parenteralia herstellen.

Was das QMS festlegen muss (Abs. 1)

Das QMS nach § 2a muss für die Parenteralia-Herstellung insbesondere Festlegungen treffen zu:

  1. den einzusetzenden Arzneimitteln (meist Fertigarzneimittel als Ausgangsstoffe), den primären Verpackungsmaterialien und ihren Qualitätsprüfungen,
  2. technischen und organisatorischen Maßnahmen gegen Kontaminationen, Kreuzkontaminationen und Verwechslungen, einschließlich der Überprüfung ihrer Wirksamkeit,
  3. Kalibrierung, Qualifizierung, Wartung und Reinigung der Ausrüstung und des Herstellungsraums,
  4. Validierung und Revalidierung der qualitätsrelevanten Prozesse, Methoden und Systeme,
  5. kritischen Ausrüstungsgegenständen oder Geräten,
  6. Herstellungsanweisungen und -protokollen nach § 7 oder § 8,
  7. einem eventuellen Transport der hergestellten Arzneimittel,
  8. Hygienemaßnahmen,
  9. hygienischem Verhalten, Schutzkleidung sowie Art und Häufigkeit der Umkleidevorgänge.
⚠️ Achtung: Revalidierung jeden Arbeitstag

Bei aseptischen Herstellungsprozessen ist die Revalidierung am Ende jedes Arbeitstages unter Einbeziehung des betroffenen Herstellungspersonals vorzusehen. In der Praxis geschieht das meist als Prozesssimulation, etwa mit Nährmedium. Die Revalidierung prüft also auch, ob die Menschen aseptisch arbeiten, nicht nur die Technik.

Personal (Abs. 2)

Das Personal muss für die Tätigkeiten ausreichend qualifiziert sein und regelmäßig geschult werden. Die Schulungen sind zu dokumentieren. Wie viel Personal nach § 3 Abs. 2 Satz 1 erforderlich ist, ergibt sich aus Art und Umfang der Herstellung. Eine Apotheke mit täglich vielen Zytostatika-Zubereitungen braucht also mehr Personal als eine mit gelegentlicher Herstellung.

Herstellungsraum und Schleuse (Abs. 3)

Hergestellt wird in einem separaten Raum. Er darf nicht für andere Tätigkeiten genutzt werden. Erlaubt ist dort nur zusätzlich die Herstellung anderer steriler Zubereitungen gemäß Arzneibuch, etwa Augentropfen.

Weitere Vorgaben an den Raum:

  • Schleuse: Personen und Materialien gelangen nur über einen Zwischenraum hinein. Die Schleuse muss geeignet sein, die im Herstellungsraum erforderlichen Reinraumklassen aufrechtzuerhalten.
  • Größe: angemessen, damit die Arbeitsgänge in spezifisch zugeordneten Bereichen ablaufen können.
  • Belüftung: über Filter angemessener Wirksamkeit.
  • Oberflächen: Wände, Oberflächen und Fußboden müssen leicht zu reinigen sein.
  • Anwesenheit: Während der Herstellung dürfen sich nur Mitarbeiter im Raum aufhalten, die dort tätig sind.
  • Schutzkleidung: Sie ist den Tätigkeiten anzupassen und mindestens arbeitstäglich zu wechseln.
  • Hygiene: § 4a gilt entsprechend.

Reinraumklassen (Abs. 4)

Die Klassen stammen aus dem EU-GMP-Leitfaden, Anhang 1. Die Klasse A ist die reinste und entspricht der Arbeitszone, etwa in der Sicherheitswerkbank. Die Klasse D ist die am wenigsten strenge. Welche Klasse gilt, hängt davon ab, ob offen gearbeitet und ob im Endbehältnis sterilisiert wird.

Skala der Reinraumklassen A bis D mit Zuordnung für aseptische offene Herstellung, Endsterilisation und geschlossenes System.

Je offener der Prozess und je weniger nachträgliche Sterilisation, desto reiner muss die Luft sein.
Herstellungssituation Lokale Zone (Arbeitsgänge) Umgebung
Offen, ohne Sterilisation im Endbehältnis (aseptisch) Klasse A mindestens B; C, wenn die Qualität durch das Verfahren nachweislich gewährleistet und durch Validierung belegt ist; D bei Einsatz eines Isolators
Offen, mit Sterilisation im Endbehältnis keine Vorgabe nach Abs. 4 Zubereitung: mindestens Klasse D; Abfüllung: Luftreinheitsgrad Klasse C
Geschlossenes System keine Vorgabe nach Abs. 4 keine Vorgabe nach Abs. 4; separater Raum nach Abs. 3 bleibt Pflicht
⚠️ Achtung: Isolator gegen Validierung

Die beiden Ausnahmen von Klasse B werden gern verwechselt:

  • Klasse C ist nur zulässig, wenn die Qualität durch das Verfahren nachweislich gewährleistet und durch Validierung belegt ist.
  • Klasse D genügt beim Einsatz eines Isolators. Hier stellt das Gesetz keine zusätzliche Bedingung.

Überwachung der Reinraumbedingungen (Abs. 5)

Während der Herstellung in offenen Systemen werden die Reinraumbedingungen durch geeignete Kontrollen überprüft. Kontrolliert werden die Luft, kritische Oberflächen und das Personal, jeweils mit Partikel- und Keimzahlbestimmungen. Beim Personal geschieht das zum Beispiel über Handschuhabklatsche.

Der für das Freigabeverfahren verantwortliche Apotheker legt dafür Warn- und Aktionsgrenzen fest. Wird die Warngrenze überschritten, ist das ein Signal zur Beobachtung. Wird die Aktionsgrenze überschritten, sind Maßnahmen nötig.

Herstellung, Plausibilität und Vier-Augen-Kontrolle (Abs. 6)

Auf die Herstellung sind die §§ 6 bis 8 anzuwenden. Parenteralia sind also Rezeptur- oder Defekturarzneimittel mit allen dort geregelten Pflichten. Zusätzlich muss die Plausibilitätsprüfung der ärztlichen Verordnung patientenindividuelle Faktoren, die Regeldosierung und die daraus möglicherweise resultierende individuelle Dosis einbeziehen.

Die Herstellungsanweisung muss auch eine Kontrolle der Berechnungen, der Einwaagen und der einzusetzenden Ausgangsstoffe durch eine zweite Person oder durch validierte elektronische Verfahren sowie eine Dichtigkeitsprüfung des befüllten Behältnisses vorsehen.

— § 35 Abs. 6 Satz 3 ApBetrO
💊 Praxistipp

Ein Beispiel: Für eine Patientin wird Carboplatin nach Ziel-AUC verordnet (AUC = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve). Die Plausibilitätsprüfung umfasst drei Schritte:

  1. die angegebene Dosis mit der Regeldosierung vergleichen,
  2. die individuelle Dosis aus Nierenfunktion, Gewicht und Körperoberfläche nachrechnen,
  3. bei Abweichungen Rücksprache mit dem Arzt halten.

Erst danach wird hergestellt. Berechnung, Einwaage bzw. Volumen und eingesetzte Ausgangsstoffe kontrolliert eine zweite Person oder ein validiertes System, etwa gravimetrisch. Am Ende wird der befüllte Beutel auf Dichtigkeit geprüft.

Zusammenhang mit anderen Vorschriften

  • § 2a ApBetrO: liefert den QMS-Rahmen.
  • § 4a ApBetrO: regelt die Hygiene.
  • §§ 6 bis 8 ApBetrO: regeln Herstellung, Prüfung, Rezeptur und Defektur.
  • § 34 ApBetrO: regelt das patientenindividuelle Stellen und Verblistern nach einem ähnlichen Muster.
  • § 11a ApBetrO: regelt den schriftlichen Vertrag, wenn die Apotheke die Herstellung nach § 21 Abs. 2 Nr. 1b AMG oder § 11 Abs. 3 oder 4 ApoG von einem anderen Betrieb durchführen lassen darf (Hersteller mit Erlaubnis oder, etwa bei Zytostatika, eine andere Apotheke). Die Verantwortung für die Qualität bleibt bei der auftraggebenden Apotheke.
  • § 29 ApoG (seit 2. Juli 2026, ApoVWG): Die neu erprobte Vertretung des Apothekenleiters durch eine PTA (pharmazeutisch-technische Assistenz) ist für Apotheken mit Parenteralia-Herstellung ausgeschlossen. Ebenso ausgeschlossen sind nach § 29 Abs. 2 Satz 2 ApoG Hauptapotheken, krankenhausversorgende Apotheken und Apotheken, die Arzneimittel patientenindividuell stellen oder verblistern.

§ 35 selbst ist durch das ApoVWG und die ApBetrO-Novelle 2026 inhaltlich nicht verändert worden.

Prüfungsfragen

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wie in der mündlichen Prüfung iLies die Frage und antworte zuerst selbst, laut oder im Kopf, so wie in der mündlichen Prüfung. Deck dann die Musterantwort auf und schätze ehrlich ein, ob du es gewusst hast, teilweise oder nicht. Am Ende siehst du, wo du noch üben solltest.

Frage 1

Welche Festlegungen muss das Qualitätsmanagementsystem bei der Herstellung parenteraler Arzneimittel treffen, insbesondere zu den eingesetzten Arzneimitteln und Packmitteln?

Musterantwort anzeigen

§ 35 Abs. 1 ApBetrO verlangt, dass das QMS nach § 2a für die Parenteralia-Herstellung insbesondere Festlegungen trifft. An erster Stelle stehen die einzusetzenden Arzneimittel (in der Praxis meist Fertigarzneimittel als Ausgangsstoffe) und die primären Verpackungsmaterialien samt ihren Qualitätsprüfungen.

Weitere Pflichtinhalte:

  • Maßnahmen gegen Kontamination, Kreuzkontamination und Verwechslung, einschließlich der Überprüfung ihrer Wirksamkeit,
  • Kalibrierung, Qualifizierung, Wartung und Reinigung von Ausrüstung und Raum,
  • Validierung und Revalidierung; bei aseptischen Prozessen am Ende jedes Arbeitstages unter Einbeziehung des Personals,
  • kritische Geräte,
  • Herstellungsanweisungen und -protokolle nach § 7 oder § 8,
  • ein eventueller Transport,
  • Hygiene, Verhalten, Schutzkleidung und Umkleidevorgänge.

Examens-Tipp: Der Katalog muss nicht wörtlich aufgezählt werden. Die tägliche Revalidierung mit dem Personal sollte aber unbedingt genannt werden, denn danach fragen Prüfer gern nach. Die Wirksamkeitsprüfung gehört zu den Maßnahmen gegen Kontamination und Verwechslung (Nr. 2), nicht zu den Ausgangsstoffen.

Wie gut wusstest du es?

Frage 2

Welche Anforderungen stellt § 35 ApBetrO an den Herstellungsraum und den Zugang dazu?

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Die Herstellung erfolgt in einem separaten Raum, der nicht für andere Tätigkeiten genutzt werden darf. Ausnahme: Dort dürfen auch andere sterile Zubereitungen gemäß Arzneibuch hergestellt werden.

  • Zugang: Personen gelangen nur über einen Zwischenraum (Schleuse) in den Raum, ebenso das Einbringen von Materialien. Die Schleuse muss geeignet sein, die erforderlichen Reinraumklassen aufrechtzuerhalten.
  • Raum: von angemessener Größe, mit spezifisch zugeordneten Arbeitsbereichen und Belüftung über Filter angemessener Wirksamkeit.
  • Oberflächen: Wände, Oberflächen und Boden müssen leicht zu reinigen sein.
  • Personal im Raum: Während der Herstellung halten sich dort nur Mitarbeiter auf, die dort tätig sind.
  • Schutzkleidung: tätigkeitsangepasst und mindestens arbeitstäglich zu wechseln.
  • Hygiene: § 4a gilt entsprechend.

Examens-Tipp: Die Ausnahme für andere sterile Zubereitungen nach Arzneibuch kennen viele nicht und sie ist ein guter Pluspunkt. Bei der Schleuse den Zweck nennen: Sie soll die Reinraumklasse halten.

Wie gut wusstest du es?

Frage 3

Wie werden die Reinraumbedingungen bei der Parenteralia-Herstellung überwacht, und wer legt die Grenzwerte fest?

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Nach § 35 Abs. 5 ApBetrO sind die Reinraumbedingungen während der Herstellung in offenen Systemen durch geeignete Kontrollen zu überprüfen. Kontrolliert werden:

  • die Luft,
  • kritische Oberflächen,
  • das Personal (z. B. Handschuhabklatsche).

Dazu dienen Partikel- und Keimzahlbestimmungen.

Die Warn- und Aktionsgrenzen legt der für das Freigabeverfahren verantwortliche Apotheker fest. Bei Überschreiten der Warngrenze wird der Prozess beobachtet. Bei Überschreiten der Aktionsgrenze sind Maßnahmen einzuleiten. Bezugsrahmen für die Klassen A bis D ist der EU-GMP-Leitfaden, Anhang 1 (§ 35 Abs. 4).

Examens-Tipp: Die Formulierung „verantwortlicher Apotheker“ allein ist zu ungenau: Gemeint ist der für das Freigabeverfahren Verantwortliche. Das Gesetz verlangt auch keine „kontinuierliche“ Überwachung, sondern geeignete Kontrollen in offenen Systemen.

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